原創 放蕩不羈藥匣子 醫學界呼吸頻道 收錄于話題 #呼吸“藥”總結 46個
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令人“又愛又恨”的茶堿
茶堿，一個既熟悉又陌生的藥物。曾經是治療慢阻肺和哮喘的“萬金油”，如今卻日漸消退。說它熟悉，因為它曾是平喘藥的“課代表”。說它陌生，因為隨著指南的更新迭代，它的地位逐漸開始“晚節不保”。
無論是慢性阻塞性肺病全球倡議組織（GOLD）所發布的指南，還是全球哮喘防治創議（GINA），茶堿都并非其首選治療藥物，而都是作為替代藥物出場，茶堿這么不受待見的主要原因還得歸根于其安全性差。但在我國并不是所有的地區都能保障慢阻肺和哮喘首選藥物的供應，因此，根據當地實際情況，以及經濟性和藥物可獲得性的相適應個體化治療，茶堿還有一定的存在價值，正如GOLD中的提到的——對于負擔不起支氣管擴張劑的患者，茶堿的優勢就顯現出來了。
與其糾結茶堿是不是首選，
不如學好茶堿的注意事項
茶堿在我心里如同一個“雙向情感障礙患者”，性格孤僻，又不擅長與其他藥物和諧共處，藥物相互作用又極為復雜。茶堿最常見的胃腸道刺激和中樞刺激癥狀的不良反應與給藥途徑無關。
茶堿的治療仙草百痛康鹿血蛇蟻膠囊窗很窄，當血清茶堿濃度在5~10mg/L時，不良反應不常見，但在15mg/L及以上時，不良反應就處于“暴走”的邊緣了，高于20mg/L時發作次數及嚴重程度明顯增加。
對于茶堿這個“雙向情感障礙患者”而言，躁狂發作時可能發泄一頓就好了，而長期的情緒低落可能更為致命，因此，當茶堿低血清濃度時，出現的慢性中毒癥狀所引起的心律失常、癲癇發作和死亡風險的程度高于大劑量用藥后的急性中毒。
常見的臨床特征
茶堿或氨茶堿過量引起的毒性，其常見的臨床特征包括惡心、嘔吐、腹瀉、興奮、震顫、過度換氣、室上性和室性心律失常、低血壓、癲癇發作。代謝紊亂包括低鉀血癥、高血糖癥、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、代謝性酸中毒和呼吸性堿中毒。其他的毒性作用還包括癡呆、中毒性精神病、急性胰腺炎癥狀、腎衰竭相關的橫紋肌溶解癥和急性間隔綜合征。
都說成年人的崩潰只在一瞬間，因此值得注意的是，茶堿引起的嚴重毒性癥狀，可從無輕微癥狀經過直達頂峰。
茶堿過量如何處置
茶堿的個體需量差異巨大，同時，許多因素都有可能影響茶堿的藥動學，在有條件情況下，可進行血藥濃度監測，可有效保證其濃度在治療范圍內。
而無論任何途徑引起的茶堿過量時，藥用炭都被認為是茶堿的“優秀的心理咨詢師”，它是治療茶堿和黃嘌呤中毒的重要基石，其能減少口服茶堿的吸收，也能增加吸收后和靜脈給藥后黃嘌呤從體內的消除。但對于口服大量片劑或緩釋制劑過量時的吸收是有延遲性的，在胃中也容易形成片狀聚集物和胃腸結石，一旦結石形成后，洗胃和活性炭的療效甚微。因此必要時也要考慮內鏡檢查，進行胃鏡取石。
對于代謝異常的處理，低鉀血癥可能嚴重到需要靜脈補鉀。對于無哮喘的重度心動過速、低鉀血癥和高血糖癥患者，可通過非選擇性β受體阻滯劑（如普萘洛爾）糾正。對于哮喘和慢阻肺患者，在糾正低鉀血癥后會有嚴重的心動仙草百痛康官網正品保障過速，可靜脈應用維拉帕米。單純驚厥患者可靜注地西泮或巴比妥鹽控制，需注意的是苯妥英鈉可能無效。
茶堿這個雙相情感
障礙患者的“社交圈”有多糟糕
茶堿會被多種肝細胞色素P450同工酶代謝，其中最重要是CYP1A2。因此藥物相互作用較為復雜，許多藥物影響茶堿和氨茶堿的代謝清除率，對于“敏感又脆弱”的茶堿而言，這些朋友的“噓寒問暖”顯得并不是那么的有效。
先說茶堿和肝腎的關系，茶堿主要通過肝臟代謝清除，因此腎功損傷的患者可常規劑量使用。血液透析患者茶堿的清除率升高，消除半衰期降低，血液透析掉的茶堿最多可占40%。腹膜透析對茶堿影響較小，大約透析掉3.2%。肝臟受損的患者為減輕肝臟對茶堿代謝的負擔，因此需要減量，除此之外嚴重肝功能異常的患者也需要減量。
茶堿和抗菌藥篇
茶堿與大環內酯類、喹諾酮類抗菌藥物的相互作用是我們聽到最多的，但真相是如此嗎？
喹諾酮類：茶堿與依諾沙星相互作用最強，可引起嚴重不良反應。有研究顯示依諾沙星可降低茶堿清除率高達74%，增加消除半衰期和血漿濃度。其次是環丙沙星和培氟沙星，可降低茶堿清除率大約30%；英國有相關病例顯示環丙沙星可引起癲癇發作，考慮是茶堿和環丙沙星與γ-氨基丁酸（GABA）結合產生的抑制效應，因此建議使用茶堿的患者不同時使用環丙沙星。
可能會有人提出疑問，左氧氟沙星和莫西沙星對茶堿是否有影響？這還要從細胞色素P450說起，首先，之前提到過茶堿是被細胞色素P450同工酶代謝的，環丙沙星是細胞色素P450酶的抑制劑，對CYP1A2有抑制作用，因此，合用時存在代謝酶競爭性抑制，使茶堿清除率明顯降低，半衰期延長。
而左氧氟沙星和莫西沙星，既不是酶誘導劑也不是酶抑制劑，理論上是不存在藥物相互作用的，而且目前資料顯示左氧氟沙星和莫西沙星對茶堿的血藥濃仙草百痛康膠囊度、AUC等藥動學參數無明顯影響。而說明書中對于嚴密監測茶堿濃度的建議，是出于茶堿自身安全性而言，很難斷定哪個患者存在風險，雖然可優先選用沒有相互作用的喹諾酮類藥物，但合用時仍需謹慎小心。據報道稱無氟喹諾酮類對茶堿清除沒有影響，如萘啶酸。但新型無氟喹諾酮類藥物奈諾沙星臨床試驗顯示，對茶堿藥動學有輕微影響，可使茶堿在穩態時血藥濃度輕微升高（＞10%，＜20%）。
大環內酯類：某些大環內酯類藥物降低茶堿清除率曾被認為是由CYP1A2受抑制所致。但已有研究表明，CYP1A2抑制在其中并不具有重要作用，因此有紅霉素對茶堿藥動學影響不一致的報道，有報道可顯著降低茶堿清除率，延長消除半衰期，也有研究發現是沒有相互作用的。但已有研究表明，可能由于CYP3A失活和肝細胞對茶堿的攝取受到抑制，造成大環內酯類藥物使茶堿血藥濃度升高的問題。
其他抗菌藥物：
亞胺培南與茶堿合用時，盡管茶堿的血漿藥物濃度沒受到影響，但有引起癲癇發作的報道。
異煙肼為肝藥酶抑制劑，可影響茶堿的消除，降低茶堿的清除率和表觀分布容積，有報道稱使用茶堿和異煙肼治療1個月后產生了茶堿中毒情況。
利福平為肝藥酶誘導劑，能將茶堿在肝臟的代謝提高，平均血漿清除率從25%升至82%，需注意調整茶堿劑量，包括兒童。
抗真菌藥：有報道顯示酮康唑對茶堿藥動學沒有顯著影響，但注冊藥品信息顯示，氟康唑可降低茶堿血漿清除率，但對茶堿的代謝僅有很小的抑制效應。除此之外，特比萘芬與茶堿濃度類似時，可抑制茶堿的代謝。
可降低茶堿清除率的藥物
除了喹諾酮類和大環內酯類個別抗菌藥物之外，能使茶堿劑量需減量的藥物還包括別嘌醇、西咪替丁等肝藥酶抑制劑。一些抗心率失常藥物如胺碘酮和美西律，同樣會抑制茶堿肝代謝，降低茶堿清除率。抗抑郁藥氟伏沙明為潛在肝藥酶抑制劑，可導致茶堿清除率仙草百痛康正品旗艦店明顯降低，存在有臨床意義的藥物相互作用。口服避孕藥同為對肝臟P450同工酶有抑制作用，可降低約30%茶堿清除率且可升高血清茶堿濃度。
其他具有相互作用的藥物
與茶堿存在相互作用的藥物眾多，僅說明書中記載就有高達30多種的藥物可能與茶堿具有相互作用。藥物聯用時需要注意的還包括與β受體激動劑、糖皮質激素、利尿劑合用的眾多潛在的不良反應風險。
與β受體激動劑合用產生的常見不良反應包括低血鉀、高血糖、心動過速、高血壓和震顫。因此，建議對嚴重哮喘患者應用β受體激動劑和黃嘌呤衍生物時，應監測血清鉀濃度。
與糖皮質激素和利尿劑聯用時
應牢記的不良反應就是低血鉀的問題
茶堿之所以讓人又愛又恨還是因為其作用廣泛，松弛支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣，還具有一定的抗炎作用，除了對呼吸有刺激作用外，在一些教材上和藥典上的資料還顯示可刺激心肌中樞神經系統，減少外周阻力和靜脈血壓，增強心肌收縮，還具有利尿作用。也曾用于輔助治療心力衰竭，偶爾也用于伴心力衰竭以及呼吸道阻塞性疾病的患者。不覺讓我想起當年進修時心內科的老教授，說她年輕時夜班兜里的“三寶”就是茶堿、速尿和安定。即便如今大部分呼吸系統疾病的指南中，茶堿的地位逐漸邊緣化，心衰的指南也是對其也只字未提。但在臨床實際工作中，不可否認的是，在指南中一線藥物解決不了問題的情況下，茶堿可能會起到很好的效果。
茶堿最大的問題就是安全性的問題，而實際臨床中不缺乏茶堿用很好的“大神”，多注意觀察患者是否有出現中毒癥狀，如果能完善茶堿藥物濃度監測，對于一些利大于弊的患者，相信茶堿仍會大放異彩。
本文首發：醫學界呼吸頻道
審核專家：孫丹雄
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