【寫在前面】：本期推薦的是發(fā)表于PNAS(IF11.205）的一篇文章，中藥青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎但誘導(dǎo)肺動脈高，揭示芳烴受體對肺動脈高壓的發(fā)病機制。（日本學(xué)者都用Qing-Dai，中國學(xué)者更應(yīng)該用中文發(fā)音了吧）
【期刊簡介】
【題目及作者信息】
Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension
肺動脈高壓(PAH)是一種毀滅性疾病，以中小遠(yuǎn)端肺動脈動脈病變?yōu)樘卣鳎０橛醒装Y細(xì)胞浸潤。芳基烴受體(AHR)是一種核受體/轉(zhuǎn)錄因子，可解毒異種生物，調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的分化和功能。然而，AHR在PAH發(fā)病機制中的作用在很大程度上尚不清楚。在這里，我們探討了AHR在PAH發(fā)病機制中的作用。PAH患者血清中AHR激動活性明顯高于仙草百痛康志愿者，并與PAH的不良預(yù)后相關(guān)。用內(nèi)源性AHR激動劑6-甲酰林多洛咔唑治療大鼠，可出現(xiàn)嚴(yán)重肺動脈高壓(PH)伴叢狀樣病變，而血管內(nèi)皮生長因子受體2抑制劑治療的SD大鼠則沒有。使用CRISPR/Cas9系統(tǒng)產(chǎn)生的Ahr基因敲除(Ahr?/?)大鼠在SU5416/缺氧模型中沒有產(chǎn)生PH值。含中藥青黛的飲食聯(lián)合缺氧導(dǎo)致Ahr+/+大鼠產(chǎn)生PH，而Ahr?/?大鼠無PH。RNA-seq分析、染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)-seq分析、免疫組化分析，骨髓移植實驗表明，激活幾種炎癥信號通路上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和外周血單個核細(xì)胞，導(dǎo)致浸潤CD4+IL-21+T細(xì)胞和MRC1+巨噬細(xì)胞AHR-edeved的方式進(jìn)入血管病變。綜上所述，AHR在PAH的發(fā)生發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，而AHR信號通路是PAH的一個很有前途的治療靶點。
圖文摘要
【前言】
肺動脈高壓(PAH)是一種毀滅性的疾病，其特征是小至中大小的遠(yuǎn)端肺動脈的動脈病變，與動脈肌肉化和叢狀病變的形成有關(guān)。PAH的發(fā)病機制可能受到外部和內(nèi)部環(huán)境因素的影響，包括感染、飲食、藥物、污染物和體內(nèi)平衡失衡，以及遺傳背景、表觀遺傳因素和已存在的疾病。免疫反應(yīng)可被外部和內(nèi)部環(huán)境因素激活，導(dǎo)致血管疾病，如動脈硬化、血管炎和PAH，以及宿主防御、過敏和自身免疫性疾病。在PAH患者和PAH模型動物中，多種炎癥信號分子升高。白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)α和IL-1β與人PAH預(yù)后有關(guān)。然而，環(huán)境因素與PAH通過炎癥信號傳導(dǎo)的致病機制之間的因果關(guān)系尚不明確。
最近的幾項研究描述了用中藥青黛治療潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的藥物誘導(dǎo)PAH的不良事件，該藥物含有豐富的AHR激動劑。因此，我們推測AHR也參與了青黛誘導(dǎo)的PAH的發(fā)病機制。在這里，我們利用大鼠肺動脈高壓(PH)模型和人類標(biāo)本研究了AHR在PAH發(fā)生和進(jìn)展中的作用。
【結(jié)果部分】
1.PAH患者血清中AHR激動活性上調(diào)，反映了PAH的嚴(yán)重程度。
2.內(nèi)源性AHR配體FICZ誘導(dǎo)大鼠嚴(yán)重PH。
3.有效的VEGFR2抑制劑即使與缺氧聯(lián)合使用，也不能在大鼠中誘導(dǎo)PH。
4.Ahr?/?大鼠在SuHx大鼠模型中對PH有抗性。
5.口服青黛誘導(dǎo)缺氧大鼠PH。
6.AHR的激活誘導(dǎo)SuHx大鼠內(nèi)皮細(xì)胞炎癥相關(guān)基因。
7.AHR誘導(dǎo)SuHx大鼠晚期血管病變中炎癥信號的上調(diào)和CD4+IL-21+T細(xì)胞的積累。
8.AHR的激活誘導(dǎo)了SuHx大鼠PBMCs和清戴誘導(dǎo)的PAH的炎癥相關(guān)基因。
9.在ECs和骨髓源性免疫細(xì)胞中的AHR信號通路都參與了PAH的發(fā)病機制。
( G ) Schematic illustration of development of PAH via AHR activation. This illustration was created using Servier Medical Art ( ) and BioRender ( ).
【結(jié)論與討論】
我們發(fā)現(xiàn)，口服青黛的大鼠再現(xiàn)了在該藥物治療的難治性UC患者中觀察到的PAH表型。在Ahr?/?大鼠中，青黛誘導(dǎo)的PH表型被消除，提示AHR是這種情況的原因。此外，我們認(rèn)為靛紅是青黛誘導(dǎo)的多環(huán)芳烴的病因化合物。靛紅是青黛中含有的一種化合物，它是一種比靛藍(lán)強50倍的AHR激動劑。除了靛紅和靛藍(lán)，青黛還含有其他幾種未知物質(zhì)。今后對青黛族化學(xué)成分的分析可能會導(dǎo)致對其他化學(xué)成分的AHR激動劑鑒定，參與青黛誘導(dǎo)的PAH。青黛誘導(dǎo)的PAH的低發(fā)病率可能與遺傳背景或未知的環(huán)境因素有關(guān)。
總之，我們揭示了AHR信號通路在PAH的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，并提出AHR可以作為PAH的治療靶點和診斷標(biāo)志物。
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